המכון לביקורת ותקינה של חומרי רפואה

ירושלים

 

 

נוהל להגשת בקשה לתעודת איכות לצורך חידוש רישום של תכשיר

 

 

תוכן העניינים

מבוא. 3

1.... מהות. 3

2.... מסמכים ישימים.. 3

3.... הגדרות. 4

4.... אחריות. 4

5.... יישום.. 4

6.... טפסים.. 9

7.... נספחים.. 9

8.... תחולה. 9

9.... היסטוריית שינויים בנוהל. 9

נספח A - דואר אלקטרוני של אנשי קשר במכון 13

 

 

מבוא

הדרישה לחידוש רישום של תכשיר מעוגנת בתקנה 8 בתקנות הרוקחים (תכשירים) התשמ"ו-1986, תיקון התשפ"ב-2022: "תוקפו של רישום ראשון בפנקס לא יעלה על חמש שנים. המנהל רשאי לחדש את תוקפו של רישום תכשיר בפנקס לתקופה שלא תוגבל בזמן, ורשאי הוא להורות כי חידוש כאמור של רישום תכשיר מסוים יהיה לתקופה מוגבלת בזמן אם מצא כי הדבר נדרש מטעמי איכות, יעילות או בטיחות".

כתנאי מוקדם לחידוש תעודת רישום, על בעל הרישום לחדש את תוקף תעודת האיכות. תהליך חידוש תעודת האיכות במכון מורכב מהערכת הנתונים המוגשים ביחידות להערכת תיקים ומבדיקת מעבדה. על פי תקנה 13 "תקנות הרוקחים (תכשירים) התשמ"ו - 1986", על הרוקח הממונה מטעם בעל הרישום להגיש את הבקשה לחידוש לפחות 9 חודשים טרם פקיעת תוקף רישומו של התכשיר.

1. מהות

1.1.  הנוהל מגדיר את דרישות המכון מבעל הרישום בעת הגשת בקשה לתעודת איכות לצורך חידוש רישום תכשירים הומניים ווטרינרים, ביולוגיים וכימיים, הרשומים במדינת ישראל.

1.2.  הנוהל מתאר את אופן הגשת הבקשות והמסמכים הנדרשים לשם קבלת תעודת האיכות לצורך חידוש רישום.

2. מסמכים ישימים

2.1.  פקודת הרוקחים (נוסח חדש) תשמ"א – 1981

2.2.  תקנות הרוקחים (תכשירים)  התשמ"ו – 1986 (תיקון, התשפ"ב-2022)

2.3.  נוהל המכון מספר EX-001  - "הגשת דוגמאות וסטנדרטים בעת הגשות למכון".

2.4.  נוהל המכון מספר  EX-007- "דרישות בהגשת נתוני יציבות של חומרים פעילים פרמצבטיים ותכשירים רפואיים מוגמרים ליחידות הערכת תיקים במכון לביקורת ותקנים".

2.5.  נוהל המכון מספר EX-009 – "נוהל להגשת בקשה לשינוי בתכשיר רפואי מהיבט האיכות".

2.6.  נוהל המכון מספר EX-014 – "הצהרת QP בנושא תנאי ייצור נאותים לחומרי גלם פעילים של תכשירים רפואיים".

2.7.  נוהל מחלקת רישום תכשירים REG 08_2012 – "נוהל להגשת בקשות לרישום, שינוי וחידוש תכשירים רפואיים למחלקה לרישום תכשירים"- עדכון פברואר 2015.

2.8.  רשימת נהלי האיכות של ארגון ICH, VICH ושל סוכנות התרופות האירופאית EMA (European Medicine Agency) המאומצים ע"י המכון לביקורת ותקינה של חומרי רפואה (מתעדכנת אחת לשנה).

2.9.  הנחיות ICH M4Q- "Common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use – Quality".

2.10.  הנחיות EMA להגשת החסן נייד-"Harmonized Technical Guidance for Non-eCTD electronic Submissions (NeeS) for human medicinal products in the EU".

 

3. הגדרות

3.1.  תכשיר - כהגדרתו בפקודת הרוקחים.

3.2.  תכשיר ביולוגי הוא כל תכשיר שהופק מהחי בשיטות קונבנציונליות או ביוטכנולוגיות.

3.3.  תכשיר צמחי - תכשיר המכיל חומר פעיל ממקור צמחי אחד או יותר שמקורם בצמח/ים שלם, חלקי צמח/ים, אצות ופטריות, בצורתם הטבעית או שעברו מניפולציה בתהליך הייצור, כהגדרתם בחקיקה האירופאית Directive 2001/83/EC.

3.4.  מדינה מוכרת - כמוגדר בתקנות הרוקחים (תכשירים) התשמ"ו - 1986.

3.5.  CTD - Common Technical Documents. תבנית ה- ICH (International Council for Harmonization)  להגשת תיק רישום לתכשיר.

3.6.  NTA- Eudralex Volume 6 Notice to Applicants and Regulatory Guidelines for Medicinal products for Veterinary use. תבנית אירופאית להגשת תיק רישום לתכשיר וטרינרי.

3.7.  החסן נייד - Disc On Key (DOK)/CD.

4. אחריות

4.1.  באחריות בעל הרישום באמצעות הרוקח הממונה לדאוג למלא אחר דרישות הנוהל.

5. יישום

5.1.  יש להגיש בקשות לחידוש למחלקה הרלבנטית במכון (כימיה/ביולוגיה) 9 חודשים לפני פקיעת  התוקף של תעודת הרישום של התכשיר.  

5.2.  לא ניתן להגיש בקשה לחידוש תעודת איכות לאחר פקיעת תוקף תעודת הרישום.

5.3.  בקשה לחידוש עבור תכשירים צמחיים ועבור אלרגניים ממקור ביולוגי יש להגיש למחלקה לתכשירים ביולוגיים. תכשיר בו  חומר/ים מבודד/ים ממקור צמחי בעל/י רמת ניקיון גבוהה והמוגדר/ים ומאופיין/ים כימית אינו נחשב כתכשיר צמחי אלא כתכשיר כימי, ויש להגיש את החידוש עבורו למחלקה לתכשירים כימיים.

5.4.  תיק החידוש ייבדק ובמקרה הצורך ישלח מכתב חסרים לבעל הרישום, בו יפורטו החסרים שנמצאו בתיק. כמו כן רשאי מעריך התיקים לבקש מידע נוסף, הנדרש ע"פ שיקול דעתו.

5.5.  לאחר מילוי כל הדרישות תיחתם תעודת האיכות ותישלח לרוקח הממונה. במקרה של  חסר בנתונים או בעיית איכות תחתם תעודת איכות מוגבלת בזמן עד להשלמת הנתונים הנדרשים.

5.6.  על הרוקח הממונה לכלול את תעודת האיכות החתומה על ידי המכון בבקשת החידוש שמוגשת למחלקת רישום תכשירים.

5.7.  במקרה ונחתמה תעודת איכות מוגבלת בזמן, יש להגיש את המסמכים החסרים, כולל תעודת איכות, לפחות חודשיים לפני מועד תפוגת התוקף של התעודה.

5.8.  אין צורך בהגשת בקשה לתעודת איכות במקרה של הגבלת תוקף תעודת הרישום מטעמים של בטיחות ויעילות.

5.9.  הדרישות להגשת בקשה לתעודת איכות

5.9.1. יש להגיש את כל מסמכי Module 1 בעותק קשיח ובהחסן נייד. יש להגיש את מסמכי Module 3 במתכונת CTD או NTA לתכשירים וטרינרים, בהחסן נייד בלבד.

5.9.2. החסן נייד

5.9.2.1.  יש להגיש החסן נייד אחד המכיל את בקשת החידוש בהתאם לפירוט מטה. יש לסמן את ההחסן הניד באמצעות מדבקה או מחזיק מפתחות, ולציין את שם התכשיר, התוכן ותאריך ההגשה. על ה- DOK להיות ללא הגנת סיסמה ואשר אינו דורש התקנת תוכנות לשם פתיחתו. יש לתייק את ההחסן הנייד ב- Module -1.

5.9.2.2.  את החלקים מ- Module 3 (ע"פ הפירוט  בסעיפים 5.9.4, 5.9.5) יש להגיש בהתאם להנחיותEMA  להגשת החסן נייד (ראה מסמכים ישימים סעיף 2.10). שמות הקבצים יפורטו ב-Bookmark (תוכן עניינים) וירשמו בהתאם להנחיות EMA: מספר הפרק או תת פרק ולאחר מכן שמו.

5.9.3. מסמכים נדרשים (CTD Module 1)

5.9.3.1.  יש להגיש Module 1 עבור מספר  מינונים בקלסר אחד.

5.9.3.2.  רשימת תיוג להגשת בקשה לחידוש רישום ליחידה לתכשירים ביולוגיים/כימים חתומה ע"י הרוקח הממונה. טופס מס' 1 ומס' 2, בהתאמה.

5.9.3.3.  מכתב מלווה בו יפורט:

5.9.3.3.1. פירוט דוגמאות וחומרי ייחוס כולל מספרי אצווה, כמות ותאריכי תפוגה.

5.9.3.3.2. פירוט בקשות לשינוי מסוג Type IA, המוגשות עם הבקשה לחידוש.

5.9.3.3.3. כתובת דואר אלקטרוני לצורך תכתובת עם משה"ב וטלפון ישיר של הרוקח הממונה.

5.9.3.4.  שני עותקים של טופס בקשה לתעודת איכות, החתומים על ידי הרוקח הממונה. פעילויות אתרי היצור בתעודה יצוינו כמפורט להלן:

· Manufacture: active substance – עבור תכשירים ביולוגים בלבד

· Manufacture: intermediate

· Manufacture: finished product

· Manufacture: solvent

· Manufacture: sterilization עבור תכשירים כימיים בלבד -

· Packaging: primary

· Packaging: secondary

· Packaging: tertiary

· Quality control- האתר הראשי המנפיק את תעודת האנליזה, וברוב המקרים גם מבצע את מרבית בדיקות השחרור

· Release  

5.9.3.5.  טופס פרטים מבוקשים על תכשיר (נספח לתעודת האיכות) בשני העתקים, החתומים ע"י הרוקח הממונה. עבור תכשירים כימים יצוינו בטופס:

· שם יצרן חומר פעיל וכתובתו

· שם אתרי ייצור החומרים הפעילים וכתובתם

· אתרי הביניים (Intermediates)  לייצור החומר/ים הפעיל/ים

· אתרי סטריליזציה

· אתרי מיקרוניזציה

עבור תכשירים ביולוגיים יפורטו בטופס ספקי חומרי מוצא, בהתאם לסוג התכשיר:

· ספקי פלסמה (PMF holders)

· ספקי Sodium/Calcium heparin

· ספקי Herbal substance

· מרכזי אספקת שתן

· ספקי Immuno-sera

· בתכשירי תרפיות מתקדמות- יצרני/ספקי חומרי מוצא תאיים/ וקטורים

במקרים אחרים יש להתייעץ עם המחלקה הרלבנטית (כימיה/ביולוגיה).

5.9.3.6.  לתכשירים המכילים ממס יש לצרף בנוסף 2 עותקים של טופס פרטים מבוקשים על ממס.

5.9.3.7.  קבלה מקורית על תשלום אגרת חידוש או אסמכתא לתשלום אינטרנטי.

5.9.3.8.  עבור תכשיר מיובא, CPP עדכני (מהשנתיים האחרונות או שטרם פג תוקפו במקרה שהתוקף מצוין בו) ממדינה מוכרת, וה-SPC המצורף אליו, בהתאם להנחיות נוהל מחלקת רישום REG 08_2012.

5.9.3.9.  עבור אתרי יצור מחוץ לישראל, אישורי GMP בתוקף לכל האתרים המעורבים ביצור התכשיר (כולל ממס), חומר פעיל ביולוגי וחומר פעיל כימי סטרילי. לאתרי יצור תכשיר מוגמר להם אישור GMP במסגרת CPP אין צורך בהגשת אישור נוסף.

5.9.3.10. הצהרת QP עדכנית בנושא תנאי ייצור נאותים לחומרי גלם פעילים של תכשירים, בהתאם לנוהל EX-014.

5.9.3.11. אישורי CEP בתוקף לחומרים מן החי המשמשים בייצור השוטף של התכשיר.

5.9.3.12. עלון לרופא ו/או עלון לצרכן.

5.9.3.13. רשימת החזרות מהשוק ודיווחים על פגם באיכות של התכשיר מאז רישום התכשיר והסיבות להן, או הצהרה כי לא היו החזרות ודיווחים כאמור.

5.9.3.14. רשימת שינויים שהוגשו מאז רישום התכשיר והסטטוס שלהם בעת הגשת החידוש, על גבי טופס רשימת שינויים כרונולוגית, טופס מס' 3, עבור בקשה לחידוש.

5.9.3.15. הצהרה חתומה ע"י הרוקח הממונה, לפיה תיק האיכות שהוגש הינו עדכני ואינו כולל שינויים שלא אושרו ע"י המכון, מלבד שינויים מסוג Type IA אשר מוגשים עם הבקשה לחידוש.

5.9.3.16. מענה על התחייבויות קודמות למכון, או הצהרה מהרוקח הממונה כי אין התחייבויות פתוחות.

5.9.3.17. בתכשירים רלבנטיים, הצהרה על כך שה- Active Substance Master File המצוי בידי המכון מעודכן נכון למועד הגשת החידוש.

5.9.3.18. בתכשירים רלבנטיים, הצהרה על כך שה- Plasma Master File המצוי בידי המכון מעודכן נכון למועד הגשת החידוש.

5.9.3.19. עבור תכשירים ביולוגיים - הצהרה חתומה ע"י הרוקח הממונה מנוסחת כדלקמן:

"שינויים שבוצעו בתכשיר לאחר רישומו ועשויים להשפיע על הבטיחות הויראלית או הבטיחות בהיבט TSE (vCJD בתכשירי פלסמה ושתן) הוגשו למכון ואושרו על ידו".

5.9.3.20. עבור תכשירים כימיים - סיכום סטטוס הוולידציות ומידע אודות התכשיר, על גבי טופס סטטוס וולידציות ומידע אודות התכשיר. טופס מס' 4.

5.9.3.21. שינויים המוגשים עם החידוש:

5.9.3.21.1. ניתן להגיש שינויים מסוג Type1A בלבד.

5.9.3.21.2. אין להגיש כחלק מבקשת חידוש בקשות מסוג IA_IN, IB או II.

5.9.3.21.3. השינויים המוגשים עם החידוש יבחנו בהתאם ללוח הזמנים של החידוש ולא של השינויים. במידה והבקשות דחופות יש להגישן בנפרד.

5.9.3.21.4. עבור השינויים המוגשים עם החידוש יש להגיש טופס שינויים ואת הדף הרלוונטי מהנוהל האירופאי. החומר התומך יוגש כאשר הוא מוטמע בתוך התיק. יש להפנות למיקום המדויק בתיק.

5.9.3.22. ניתן להמשיך בהגשת שינויים במקביל לבקשה לחידוש.

5.9.4. תיק איכות - תכשירים ביולוגיים

5.9.4.1.  תרשים תהליך יצור החומר הפעיל (3.2.S.2.2).

5.9.4.2.  ספציפיקציות החומר הפעיל (3.2.S.4.1).

5.9.4.3.  נתוני יציבות מעודכנים של החומר הפעיל מחמש השנים האחרונות עבור כל אתרי היצור (3.2.S.7).

5.9.4.4.  הרכב התכשיר המוגמר (3.2.P.1).

5.9.4.5.  תרשים תהליך יצור התכשיר המוגמר (3.2.P.3.3).

5.9.4.6.  ספציפיקציות התכשיר המוגמר (3.2.P.5.1).

5.9.4.7.  נתוני אריזה של התכשיר המוגמר (3.2.P.7).

5.9.4.8.  נתוני יציבות מעודכנים של התכשיר המוגמר מחמש השנים האחרונות עבור כל אתרי היצור והפרזנטציות השונות (3.2.P.8).

5.9.4.9.  מידע לגבי ניטרוזאמינים ומתכות כבדות לפי הנחיות EMA, במידה ולא הוגש עם הבקשה לרישום תיק חדש.

5.9.5. תיק איכות - תכשירים כימיים

5.9.5.1.  תיק איכות מלא ועדכני בפורמט NTA/CTD (Module 3, R) ע"ג החסן נייד בלבד, הכולל מענה על התחייבויות לאחר רישום מהיצרן/בעל הרישום וכן עדכונים מאושרים של התיק מתאריך הרישום.

5.9.5.2.  נתוני יציבות מעודכנים של התכשיר המוגמר מחמש השנים האחרונות עבור כל אתרי היצור והפרזנטציות השונות (3.2.P.8).

5.9.5.3.  מידע לגבי ניטרוזאמינים ומתכות כבדות לפי הנחיות EMA, במידה ולא הוגש עם הבקשה לרישום תיק חדש.

5.9.6. הגשה עבור המעבדה

5.9.6.1.  יש לספק  דוגמאות וחומרי ייחוס בהתאם לנדרש בנוהל המכון מספר EX-001 "הגשת דוגמאות וסטנדרטים בעת הגשות למכון".

5.9.6.2.  תיק מעבדה יוגש בקלסר קשיח ועליו יצוין: "תיק מעבדה" וכן שם התכשיר, החוזק (ים), שם היצרן ומס' הרישום (5 ספרות אחרונות בלבד).

5.9.6.3.  תכשירים ביולוגיים:

5.9.6.3.1. דוגמאות וחומרי ייחוס יוגשו בתיאום עם מנהל/ת המעבדה, כולל הנחיות לתנאי משלוח ואחסון.

5.9.6.3.2. דף הסבר המקשר בין שם חומר הייחוס לבין שם התכשיר המוגמר.

5.9.6.3.3. תעודות אנליזה לדוגמאות ולחומרי הייחוס.

5.9.6.3.4. תיק המעבדה יכלול  את המסמכים הבאים:

5.9.6.3.4.1. שיטות בדיקה מפורטות (פירוט שאינו חלק מתיק האיכות) בתאום עם היחידה.

5.9.6.3.4.2. ולידציות לשיטות הרלוונטיות בתאום עם היחידה.

5.9.6.3.4.3. ספציפיקציות התכשיר המוגמר.

5.9.6.3.4.4. Material safety datasheet (MSDS) לחומרים הפעילים ולסטנדרט.

5.9.6.4.  תכשירים כימיים -תיק המעבדה יכלול את המסמכים הבאים:

5.9.6.4.1. טופס מלווה להגשת בקשה לחידוש רישום- מעבדה כימית. טופס מס' 5.

5.9.6.4.2. העתק של תעודת איכות חתומה אחרונה.

5.9.6.4.3. ספציפיקציות תכשיר מוגמר (שחרור וחיי מדף).

5.9.6.4.4. MSDS של החומר/ים הפעיל/ים.

5.9.6.4.5. תעודת אנליזה לסטנדרט/ים.

5.9.6.4.6. תעודת אנליזה של התכשיר המוגמר.

5.9.6.4.7. שיטות בדיקה מפורטות (פירוט שאינו חלק מתיק האיכות) של התכשיר המוגמר.

5.9.6.4.8. כרומטוגרמות רלוונטיות להמחשה.

5.9.6.4.9. סעיפים מתוך הוולידציה לשיטות Assay  וחומרי פירוק של התכשיר המוגמר: Robustness ו-Specificity (למעט מבחני stress) וכן מידע על יציבות תמיסות חומרי ייחוס ותכשיר מוגמר.

6. טפסים

את הטפסים ניתן למצוא באתר המכון.

6.1.  טופס מספר 1: רשימת תיוג להגשת בקשה לחידוש רישום ליחידה לתכשירים ביולוגיים

6.2.  טופס מספר 2: רשימת תיוג להגשת בקשה לחידוש רישום ליחידה לתכשירים כימיים

6.3.  טופס מספר 3: רשימת שינויים כרונולוגית עבור בקשה לחידוש רישום

6.4.  טופס מספר 4: טופס סטטוס וולידציות ומידע אודות התכשיר עבור בקשה לחידוש רישום ליחידה לתכשירים כימיים

6.5.  טופס מספר 5: טופס מלווה להגשת בקשות לחידוש רישום-מעבדה כימית

6.6.  טופס פרטים מבוקשים על תכשיר

6.7.  טופס פרטים מבוקשים על ממס

7. נספחים

7.1.  נספח A: פרטי אנשי קשר במכון

8. תחולה

תאריך תחולה: 30 ימים לאחר פרסום הנוהל.

9. בחינה תקופתית של אסדרה                                                                           

בחינה תקופתית של נוהל זה לפי סעיף 24 לחוק עקרונות האסדרה, התשפ"ב-2021, תתבצע בתום 5 שנים מיום תחילתו.

10. היסטוריית שינויים בנוהל

 

 

נספח A

דואר אלקטרוני של אנשי קשר במכון